Pankreas kanserleri insanlarda en sık görülen kanserlerden biridir. Görülme sıklığı her yıl daha da artmaktadır. Geçen yüzyılın başından bu yana sıklığında üç kat artış görülmüştür.

Pek çok faktör bu kanserde risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bunlar arasında ileri yaş, erkek, siyah ırk, yahudi ırk sayılabilir. Bazı genetik hastalıklarda pankreas kanseri ile ilişkili bulunmuştur. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser(HNPCC), Ailesel meme kanseri, Peutz-jeghers sendromu, Ataxia-telenjiektazi sendromu, Ailesel atipik multipl mol melanoma sendromu(FAMMM) ve herediter pankreatit bunlardan bazılarıdır. Diabet hastalığıda risk faktörü olarak değerlendirilmiş ancak ispat edilememiştir. Daha çok kanserin erken bir bulgusu olarak düşünülmektedir. Kronik pankreatit ile kanser arasında yakın ilişki vardır. Önemli bir faktörde sigara kullanılmasıdır. Günde iki paket sigara tüketimi riski dört kat arttırmaktadır. Sigaranın bırakılması ile risk on senede %30 azalmaktadır.

Bazı meslek gruplarında pankreas kanseri daha sık görülmektedir. Metal, kömür, kimyasal madde, nükleer santral, petrol ürünleri, boya sanayi bazılarıdır. Diğer düşük risk faktörleri olarak kistik fibrozis, östrojen hormonu kullanımı, pernisiyöz anemi, aşırı karbonhidrat tüketimi, kolesterolden zengin gıdaların tüketimi sayılabilir. Alkol kullanımının pankreas kanseri ile ilişkisi ispat edilememiştir.

KLİNİK

Kanserin kendine özel bir semptomu yoktur. Özellikle erken dönemde şüpheli şikayetler vardır. Karın ağrısı, şişkinlik, iştahsızlık, halsizlik görülebilir. Tümöral dokunun büyümesi ile ve çevre dokuları etkilemesi ile şikayetler artar. Kilo kaybı, sarılık, şiddetli ağrılar, aniden ortaya çıkan diabet, nedeni açıklanamayan kronik pankreatit, karın içi sıvı birikimi tespit edilebilir. İlk muayene bulgusu çoğunlukla sarılıktır. Hepatomegali ve palpabl safra kesesi tespit edilebilir.

Laboratuar bulgularında serum bilurubin, alkalen fosfataz, gama-glutamil transpeptidaz, Kc.fonksiyon testlerinde yükselme bulunabilir.

Kabonhidrat antijen(CA) 19-9 (%80’inde pozitiftir) ve karsinoembriyonik antijen(CEA) tanıda en sık kullanılan markerlardır.

Prognoz kötüdür. Pankreas tümörlü hastaların % 90’ı bir yıl içinde kaybedilir. Diğer tümörlerdede olduğu gibi en önemli prognostik faktör tümörün evresidir. Diğerleri ise tümör diferansiyasyonu ve tümör çapıdır.

SINIFLAMA

Pankreas dokusunda üç tip hücre grubu vardır. Bunlar: Duktal, Asiner, Endokrin Pankreas tümörlerinin %90’ı duktal yapıdaki hücrelerden köken alan duktal adenokarsinom tipindedir. Dünya Sağlık Örgütü pankreas tümörlerini histolojik olarak sınıflamıştır.(tablo 1)

Tablo-1: Ekzokrin Pankreas Epitelial Tümörleri

Duktal Adenokarsinom: Pankreas Tümörlerinin %90’ını yapar. Tümörlerin 2/3’ü pankreas başı, diğerleri gövde ve kuyruk lokalizasyonludur. Tanı konulduğunda peripankreatik lenf nodu metastazı çoğunda pozitiftir. En sık metastazı karaciğere (%80), periton(%60), akciğer ve plevra(%70), adrenal beze(%25) yapar.

Makroskobik olarak sınırları düzensiz, sert kıvamlı, soluk görünümlü kitle şeklinde görülür.Histolojik olarak iyi, orta ve az diferansiye formları vardır. Pankreatik dujtal karsinomların nadir görülen çeşitleri adenosquamöz karsinom, indiferansiye(anaplastik) karsinom, papiller adenokarsinom, müsinöz adenokarsinom, mikroglandüler adenokarsinom’dur. Bu formlar arasında tümörün yaş,cinsiyet, lokalizasyonları açısından farkı yoktur.

Asiner Hücreli Karsinom: Nadir görülen malign tümörlerdir. Sıklıkla ileri yaşlarda görülür. Tümörden salgılanan lipaza bağlı olarak bazı hastalarda yaygın subkutan yağ nekrozları, poliartralji, eozinofili görülebilir.

Makroskobik olarak lobule yumuşak kıvamlıdır. Ortalama 10 cm. çapa ulaşırlar, kistik yapıları olabilir. Çoğunda lenfatik metastaz mevcuttur. Prognozu duktal karsinomlardan iyi olmakla beraber yinede kötüdür.

Pankreatoblastom: Özellikle 1-8 yaş arası çocuklarda görülen tümörlerdir. Nadir görülen epitelial malign yapıdadırlar.

Makroskobik olarak büyük, yumuşak, labule, santral nekroz içeren yapıdadırlar. Bazı tümörler alfa-feto protein salgılar. Prognozu iyidir.

İntraduktal Papiller Müsinöz Tümör: Bu tümör yakın zamanlarda tanımlanmış klinik ve patolojik olaylardır. Müsin sekrete eden displastik duktal epitelle ana pankreas kanalı ve sıklıkla yan dallarının genişlemesi ile karakterizedir. Diğer isimleri müsinöz duktal ektazi, intraduktal papiller tümördür. Bu tümöründe benign, intermediate, malign formları vardır. Hastaların çoğu elli yaşın üzerindedir. En sık ana duktusun baş kısmı tutulur. Hastalarda CEA ve CA 19-9 yüksekliği gözlenir. Rezeksiyon sonrası sonuçları iyidir.

PANKREAS KİSTİK TÜMÖRLERİ

Pankreasın kistik lezyonlarının % 10’unu yapar. Orta yaşlarda ve kadın populasyonda daha sıktır. Selim,malign ayırımını klinik ve radyolojik olarak yapmak zordur. Kistik tümörlerin en sık iki formu mevcuttur. Seröz tümörler ve müsinöz tümörler

Seröz Kistadenomlar: İleri yaşlarda görülen, yavaş büyüme gösteren selim tümörlerdir. Selim özellik göstermelerine rağmen progresif büyümeleri bilier ve duodenal tıkanmaya veya kolon, gastrik fistül yapabilmeleri nedeniyle rezeksiyona gerek duyulabilir. Ortalama çapı 11cm.’dir. Kist sıvısı berrak, kokusuz, sarımsı renktedir. Pankreasta tesadüfen tespit edilen 4 cm.’den küçük seröz kistadenom bulunursa, hasta çok ileri yaş ve kardiyopulmoner hastalık olması durumunda takip uygun olabilir. Bununla beraber rezeksiyon yapmadan takip edebilmek için seröz –müsinöz ayırımı kesin yapılabilmelidir. Bilgisayarlı tomografi, ince iğne aspirasyon biyopsisi tetkikleri bunun için kullanılabilir. Ancak bunlara rağmen ayırım bazen mümkün değildir.(tablo-2)

Müsinöz Tümörler: Müsinöz tümörler teşhis anında ya premalign(kistadenom) yada malign (kistadenokanser)’dir. Bu yüzden bütün müsinöz tümörlerin optimal tedavisi cerrahi rezeksiyondur. Genelde orta yaşlı kadınlarda görülür. Makroskobik olarak düzgün kapsüllü, multilokule yapıdadırlar. Çeşitli büyüklükteki kistler içlerinde mukoid madde içerirler. CEA ve CA19-9 yüksekliği tespit edilebilir.

Tablo-2:İltihabi Psödokistlerin Kistik Tümörlerden Ayırımı

Papiller Kistik-Solid Tümörler: Pankreasın nadir görülen tümörlerindendir. Özellikle gençlerde ve kadınlarda görülür. Solid bir kitle olarak başlayan tümörde zamanla dejeneratif değişiklikler sonucu kistik boşluklar meydana gelir. Ortalama çapı 8-10 cm.’dir. Malign formlarında sinir, damar invazyonları ve uzak metastaz görülebilir ancak nadirdir.Genelde rezektabl olur.

PANKREAS ENDOKRİN TÜMÖRLERİ

Pankreasın endokrin tümörleri nadir görülürler. Bu tümörler nöroendokrin sistemin bir parçası olan hücrelerden kaynaklanır. Prevalansları yaklaşık 1/100000 olduğu tahmin edilmektedir. Pankreasın tüm tümörleri içinde %10 bulunur. Klinik semptom ve bulguların çoğu peptid hormonların aşırı salınımı sonucu ortaya çıkar. Endokrin tümörler fonksiyone veya nonfonksiyone olabilirler. Malignite potansiyelleri glukagon, insulin, somatostatin, pankreatik polipeptid gibi sistemik hormon salgılayanlarda düşüktür. Gastrin, vasoaktif intestinal polipeptid gibi barsak hormonları salgılayanlarda malignite %60’a ulaşır. Ektopik hormon(Adrenokorkikotrop hormon, parathormon gibi) veya birden fazla hormon salgılayan tümörlerin ise tümü maligndir. Bu tümörlerin hemen hemen tamamı 40 yaş üzerinde ortaya çıkar. Tümör pankreasın her yerinde ortaya çıkabilir.

Pankreas endokrin tümörleri sporadik veya familial olabilir. Multipl endokrin neoplazi-1 (MEN_1) ile ilişki %5-25 arasında bulunmaktadır.

İnsülinoma: En sık görülen pankreas endokrin tümörüdür. Çoğunda orta yaşlı kadınlarda görülür. Genelde selim(%90), küçük ve pankreas içinde lokalizedir. Semptomlar kontrolsüz insülin salınımına bağlı hipoglisemiye sekonder çıkar. Baş ağrısı, görme bozuklukları, yorgunluk, halsizlik, nöbetler, uyku hali ve koma görülebilen klinik durumlardır. Terleme, titreme, çarpıntı, sinirlilik, açlık hissi olabilir. Tanı biyokimyasal olarak kontrollü açlık testi ile konur.

Glukagonoma: Malign tümörlerdendir. İleri yaşlarda ortaya çıkar. Tüm pankreas endokrin tümörlerinin %6 ‘sını yapar. Hastalarda hipoaminoasidemi, kilo kaybı, Tip-2 Diabet, ciddi kas kaybı, kaşeksi mevcuttur. Dolaşımdaki fazla miktardaki glukagon nedeniyle hastalarda nekrolitik migratuar eritem( deride kabarık, kırmızı, kaşıntılı döküntüler) görülür. Hastaların %30’unda venöz trombozlar mevcuttur. Çoğunlukla pankreas içinde lokalizedir. Çapları 2cm.’den büyüktür ve % 60’ı maligndir.

Gastrinoma: İkinci sıklıkla görülen pankreas endokrin tümörlerindendir. Uygunsuz gastrin salınımı sonucu gastrik hipersekresyon, tekrarlayan peptik ülser, diyare ile karakterize “Zollinger Ellison Sendromu”na neden olur. Pankreas dışı lokalizasyon olabilir. Gastrinomaların % 75’i sporadik, %25’i MEN-1 ile ilişkilidir.

VİPoma: Vasoaktif İntestinal Polipeptid salgılayan tümörlerdir.” Verner Morrison Sendromu”, pankreatik kolera sendromu diğer isimleridir. Sulu diyare, hipokalemi, aklorhidri vardır. VİPomalar %3-5 görülürler. Pankreas distal 2/3’ünde bulunurlar ve % 75’i maligndir. Tümör saptandığında çoğunlukla %50 metastaz vardır. Tanı açlıkta serum VİP düzeylerinin 500 pg/ml.’nin üzerinde olması ve sekretuar diyare varlığı ile konur.

Somatostatinoma: Çok nadir görülen, büyük çaplı, büyük çoğunluğu malign olan tümörlerdir. Steatore, safra taşları, Tip-2 diabet, hipoklorhidri, kilo kaybı tespit edilebilir. Pankreas dışında en sık duodenumda görülür. Tanı kan somotostatin düzeylerinde yükselmenin tespit edilmesi ile konur.

Nonfonksiyonel Pankreas Endokrin Tümörleri: Pankreatik polipeptid üreten PPoma adınıda alır. Genelde habistir ve tanı konulduğunda boyutları büyüktür. Bilier, intestinal tıkanıklık, kanama görülebilir.

Nadir görülen pankreas endokrin tümörleri: Pankreastan ayrıca adrenokorkikotropik (ACTH) hormon, paratiroid hormon ilişkili peptid, nörotensin, serotonin, büyüme hormonu serbestleştirici hormon(GRH)’ları salgılanabilir. Her salınan hormona bağlı semptomlar ortaya çıkar.

Tablo-3 :Pankreas endokrin tümörlerin sınıflaması

Pankreatik Lenfoma: Pankreas primer lenfoması nadir görülmekle beraber genelde non-hodgkin lenfoma tipindedir. Genelde kendini kilo kaybı, karın ağrısı, sarılık ve mide çıkışı tıkanması semptomları ile gösterir. Eğer hastada yaygın pankreatik lenfoma düşünülüyor ise hastaya ince iğne aspirasyon biopsisi uygulanır. Tanı ve evreleme kemik iliği biopsisi, akciğer grafileri, tomografi ile tespit edilir. Yaygın tutulum gösteren olgularda rezeksiyonun anlamı yoktur. Kemoterapi uygulanır.

PANKREAS KANSERLERİNDE TANI

Hastalığa özgü bir laboratuar testi yoktur. Alkali fosfataz, gamma-glutamil transferaz, transaminazlar ve bilurubin düzeylerinde artışlar dikkat çekicidir. Pankreas kanserinde klinik kullanıma uygun tek tümör belirteci CA 19-9’dur. Duyarlılığı %90’ın üzerinde, özgüllüğü %75 civarındadır. CA 19-9 değerinin ayrıca prognostik değeri mevcuttur.

Görüntüleme yöntemleri olarak ultrasonografi duyarlı bir yöntemdir. Endoskopik olarakta uygulanabilmekte, böylece pankreası çok yakından incelemek mümkün olmaktadır. Ancak en sık müracaat edilen yöntem bilgisayarlı tomografidir. En iyi görüntü kontrastlı dinamik BT ile saptanır. Bu yöntemle pankreastaki kitlenin özellikleri, çapı, çevre dokulara invazyonu, lenfatik ve damar tutulumu değerlendirilebilir.

Diğer bir görüntüleme yöntemide manyetik rezonans görüntülemedir. Bilinen en duyarlı tekniktir. Perkutan transhepatik kolanjiografi(PTK) ve endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi(ERCP) pankreas kanseri tanı ve palyasyonunda kullanılan iki işlemdir. Özellikle pankreas başı lokalizasyonlu tümörlerde koledoğa olan bası ve tıkanıklıklar saptanabilir.

İnce iğne aspirasyon biopsisi başarı şansı %87-100 olarak bildirilmektedir. Ancak iğne trasesi boyunca ekilme riski bildirilmiştir. Bu işlemin büyük tümörlerde palyatif girişim ve kemoterapi öncesi yapılması tavsiye edilmektedir.

PANKREAS KANSERİNDE TEDAVİ

Duktal Adenokarsinom Tedavisi: Pankreas kanserlerinin %90’ını oluşturmaktadır. Bu tümörlerinin çoğu unrezektabl olmaları nedeniyle birçok tedavi yöntemi geliştirilmiştir. *Palyatif girişimler, Cerrahi tedavi, radyoterapi ve kemoterapi, hormonal terapi, gen tedavisi

Palyatif tedavi: Uzak metastazı olan, unrezektabl lokal tümörü bulunan, genel anestezi almasını engelleyen akut veya kronik hastalığı bulunan hastalarda tercih edilen yöntemlerdir. En sık bilier tıkanıklığın düzeltilmesi amaçlanır. Bu amaçla PTK ve ERCP uygulamaları ile bilier stentler geliştirilmiştir. Metal ve plastik stentler değişik tıkanma ömürleri ile kullanılmaktadır. Bilier tıkanma varlığında cerrahi olarak koledokoduodenostomi, koledokojejunostomi, hepatikojejunostomi uygulanabilir.

Ağrı bir diğer sorundur. Bu semptom tümörün retroperitoneal çöliak ganglionlara invayonu, gastroduodenal tıkanma, safra kesesi distansiyonu, pankreas parankim içi basıncının artması nedeniyle olabilmektedir. Medikal tedavi ağrı palyasyonu için tercih edilen yöntemdir. Ağrı merkezlerinde bu hastaların değerlendirilmesi uygundur. Ameliyat esnasında kimyasal çöliak ganglion blokajı uygulanabilir. Duodenal tıkanma için hastalara gastrojejunostomi uygulanması en sık uygulanan yöntemdir.

Cerrahi Tedavi: Pankreas tümörlerinin tek kesin tedavi yöntemi rezeksiyondur. Cerrahi yöntemler olarak dört çeşit ameliyat mevcuttur.

1-Standart Rezeksiyon-Pankreatoduodenektomi (whipple prosedürü): Pankreas kanserlerinin rezektabilitesi %5-22 arasında değişmektedir. Ameliyatta , önce hastalar detaylıca değerlendirilmeli ve uzak metastaz olmadığından emin olunmalıdır. Ameliyat sırasında uncinat proses, Superior mesenterika arter, porta hepatis invazyon açısından dikkatlice değerlendirilmelidir. Bu ameliyatla antrektomi, kolesistektomi, duodenektomi, pankreas baş rezeksiyonu uygulanır ve devamlılık sırasıyla pankreatojejunostomi, hepatikojejunostomi, gastrojejunostomi, broun anastomoz şeklinde sağlanır.(şekil:1-2)

Şekil 1	Şekil 2

En sık morbidite nedeni mide boşalmasının gecikmesi, pankreas fistülü, kanama, batın içi abse, yara yeri enfeksiyonu, diabet ve pankreas ekzokrin fonksiyonu yetmezliğidir.

Ameliyat mortalitesi artık %5’in altındadır. Morbidite oranı ise %25-40 arasında değişmektedir. Rezeksiyon sonrası sağ kalım ortalama %19-24 arasındadır.

2-Pilor Koruyucu Pankreatoduodonektomi: Standart pankreas rezeksiyonundan sonra görülen postgastrektomi semptomlarını ortadan kaldırmak amacı ile geliştirilmiştir. Bu ameliyatta standart rezeksiyondaki gastrojejunostominin yerini duodenojejunostomi almıştır.(şekil:3-4)

Şekil 3	Şekil 4

3-Total Pankreatektomi: Pankreas kanserlerinin %8-10’unda multisentrik olabileceği bildirilmiştir. Bu yüzden pankreasın tamamının çıkarılması gerektiği savunulmuştur. Ancak bu ameliyatın en önemli komplikasyonu insüline bağlı diabet ortaya çıkmasıdır.

Radyoterapi: External radyoterapi, intraoperatif radyoterapi, brakiterapi gibi klinik kullanımları mevcuttur. Bu radyoterapi tedavilerin hepsindede hem tümöral hemde normal doku hasar görmektedir. Kombine tedaviler yani hem kemoterapi hemde radyoterapinin beraber uygulanması tek başına uygulanmasından daha etkilidir.

Kemoterapi: Bu tedavi yöntemide adjuvan, neoadjuvan, palyatif terapi şeklinde uygulanabilir. Adjuvan tedavi cerrahi tedavi sonrası residü hastalık eliminasyonu amacıyla kullanılır. Yapılan bir çalışmada adjuvan kemoterapi alanların ortalama yaşam süresi 19.5 ay iken almayanların 13.5 ay bulunmuştur. Neoadjuvan kemoterapi ise cerrahi explorasyon ve rezeksiyon uygulanmadan önce uygulanan kemoterapidir. Amacı preoperatif tümör yükünü azaltmaktır. Yapılan bir çalışmada neoadjuvankemoterapi ve adjuvan kemoterapi alanlar karşılaştırıldığında, lokal nüx neadjuvan kemoterapi alan grupta daha düşük bulunmuştur. Ancak genel uygulama rezektabl olan tümörlere direkt cerrahi uygulanır. Unrezektabl olanlar için neoadjuvan kemoterapi uygulanmaktadır.

Hormonoterapi: Hormonal tedavi prostat, meme, endometrial ve over kanserleri tedavisinde rutin olarak kullanılmaktadır. Pankreas kanserindede faydalı olduğu savunulur. Ancak yapılan pek çok çalışma sonucu faydası gösterilememiştir.

Gen tedavisi: Hala bilimsel çalışmalar devam etmektedir. 1980’lerden sonra ortaya çıkan bir tedavi yöntemidir.

Kaynaklar

*Sindirim Sistemi Kanserleri,İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Yayınları,1998

*Current Surgical Therapy,John L.Cameron M.D.2001

*Textbook of Surgery,Sabiston,2001

*Surgery of the Alimentary Tract, Shackelford’s, G.D. Zuidema, Charles J.Yeo 2002